Fibrosi epatica da deficit di alfa-1-antitripsina, fazisiran efficace e sicuro in fase 2
Fazirsiran ha ridotto efficacemente la produzione e l'accumulo di una proteina che causa il deficit di alfa-1 antitripsina e la conseguente fibrosi epatica in un piccolo sottogruppo di pazienti, secondo i dati pubblicati sul New England Journal of Medicine.
"Avevamo forti prove da studi preclinici e dalla fase I che fazirsiran avrebbe ridotto drasticamente l'mRNA dell’alfa-1 antitripsina nel fegato" ha evidenziato l'autore senior Jeffrey Teckman, direttore della Gastroenterologia ed Epatologia pediatrica e professore di pediatria e biochimica al Saint Louis University School of Medicine.
“La sorpresa è stata vedere che quasi la metà dei partecipanti aveva ridotto la fibrosi epatica dopo solo 24-28 settimane di trattamento. Questo è stato molto più rapido del previsto ed è davvero sorprendente, date altre informazioni sulla fibrosi epatica da malattie come l’epatite C."
Secondo un comunicato stampa universitario correlato, il fegato crea e rilascia grandi quantità della proteina alfa-1 antitripsina (AAT), che funge da protettivo per scongiurare le infezioni. Il deficit di alfa-1 antitripsina è causato da una mutazione omozigote SERPINA1 "Z" (inibitore della proteinasi [PI] ZZ), che produce una proteina variante che può portare a una malattia epatica progressiva e fibrosi. La condizione è in genere trattata solo mediante trapianto di fegato.
Per valutare la sicurezza e l'efficacia di fazirsiran, una terapia basata sull’RNA interference, Teckman e colleghi hanno condotto uno studio di fase 2 in aperto e arruolato 16 adulti con genotipo PI ZZ e fibrosi epatica da F1 a F3. I partecipanti sono stati divisi in tre coorti e hanno ricevuto fazirsiran per via sottocutanea il giorno 1, la settimana 4 e poi ogni 12 settimane. La coorte 1 (n=4) e la coorte 2 (n=8) hanno ricevuto 200 mg di fazirsiran e la coorte 1b (n=4) ha ricevuto 100 mg.
L'esito primario era il cambiamento delle concentrazioni della proteina mutante Z-ATT dal basale alla settimana 24 per le coorti 1 e 1b o alla settimana 48 per la coorte 2, valutate tramite campioni di biopsia epatica ottenuti ad ogni visita. I partecipanti alla coorte 1 e 1b potrebbero entrare in un periodo di estensione alla settimana 24, così come alla coorte 2 alla settimana 48.
Secondo i risultati dello studio, tutti i pazienti avevano un ridotto accumulo di Z-AAT nel fegato (variazione percentuale mediana=–83,3%; IC 95%, da –89,7 a –76,4) alla settimana 24 o 48, misurata mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa, e tutti avevano una migliore concentrazione di enzimi epatici. I ricercatori hanno riportato la regressione della fibrosi in sette dei 12 pazienti nelle coorti 1 e 2 e la progressione della fibrosi in due pazienti nella coorte 2.
Non ci sono stati decessi, interruzioni del trattamento o interruzioni della dose nel periodo di studio di 1,5 anni e sono stati risolti eventi avversi gravi, che includevano miocardite virale, diverticolite, dispnea e neuronite vestibolare.
"Questi risultati hanno un impatto molto alto ma sono ancora preliminari", ha sottolineato Teckman. "Abbiamo bisogno di uno studio di fase 3 più ampio per sapere davvero per quanto tempo trattare, la dose preferita e i benefici attesi".
Secondo Teckman, sebbene il profilo di sicurezza sia eccellente finora, quasi lo stesso del placebo, gli studi futuri aiuteranno a stabilire l'efficacia e la sicurezza di fazirsiran in una popolazione ancora più ampia. I prossimi studi saranno più lunghi e includeranno anche pazienti con cirrosi accertata. “Inoltre, questa malattia può causare danni al fegato nei bambini; quindi, un braccio pediatrico si aprirà nel prossimo anno o due, si spera, in modo da poter soddisfare le esigenze di pazienti di tutte le età".
Ha aggiunto: "Questi risultati dovrebbero spronare i medici a valutare più frequentemente la malattia alfa-1 in modo specifico, in modo che i pazienti possano essere indirizzati alle sperimentazioni e studiati in dettaglio per benefici
futuri".
Fonte: pharmastar.it
