Steatosi epatica metabolica: dal trapianto di microbiota nuovi segnali di efficacia mirata al fegato

Il trapianto di microbiota fecale riduce l’infiammazione epatica e la steatosi nella MASLD con effetti locali sul fegato piuttosto che avere un impatto metabolico sistemico, suggerendo il suo  utilizzo come terapia aggiuntiva mirata per la MASLD.

È quanto conclude la metanalisi condotta da Chunyan He e colleghi della Wuhan University (Cina), pubblicata su Medicine. 

La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) è una delle malattie croniche del fegato più comuni a livello globale. Con una prevalenza superiore al 25%, rappresenta un costo sempre più alto per la salute pubblica. Lo spettro patologico della MASLD spazia dalla semplice steatosi epatica alla steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), alla fibrosi epatica, cirrosi e, talvolta, carcinoma epatocellulare. Ad oggi, l’intervento sullo stile di vita rimane la strategia di prima linea per la gestione della MASLD, ma la sua aderenza a lungo termine è scarsa e la sua efficacia è limitata.  Sebbene i farmaci mirati alle complicanze metaboliche abbiano mostrato potenziali benefici, nessuno di questi è stato ufficialmente approvato per il trattamento della MASH, rendendo fondamentale la ricerca di nuove strategie terapeutiche sicure ed efficaci. 

Negli ultimi anni, il ruolo dello squilibrio del microbiota intestinale nello sviluppo della MASLD è diventato sempre più riconosciuto. I pazienti con MASLD presentano cambiamenti significativi nella composizione del microbiota intestinale, caratterizzati da una ridotta diversità, una diminuzione dei batteri produttori di acidi grassi a catena corta, un aumento di quelli pro-infiammatori e un’alterata funzione della barriera intestinale. Questa disbiosi può mediare vari processi patofisiologici attraverso l’asse intestino-fegato, come l’aumento della traslocazione di endotossine nel fegato, l’attivazione dei recettori immunitari naturali e la promozione della sintesi epatica dei grassi e della resistenza all’insulina. Il trapianto di microbiota fecale (FMT) può migliorare la MASLD ripristinando la diversità del microbiota intestinale, migliorando la funzione della barriera dell’intestino, riducendo il rilascio di tossine in circolo, regolando il metabolismo degli acidi biliari e migliorando la sensibilità all’insulina. 

I ricercatori hanno quindi voluto riassumere le evidenze disponibili basandosi su quattro parametri chiave per determinare lo stato di MASLD: alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), frazione adiposa e indice di massa corporea (BMI). Un totale di 1.690 record rilevanti sono stati identificati attraverso la ricerca iniziale e, dopo aver rimosso i duplicati ed eseguito un ulteriore screening basato su titoli, abstract e testi completi, 8 studi sono stati inclusi nella metanalisi. 

Confrontando i valori dei marcatori di infiammazione epatica dei i pazienti con il FMT vs terapia standard si è visto come:

• il FMT ha ridotto significativamente i livelli di ALT rispetto alla terapia standard


• L’analisi dei sottogruppi ha rivelato un maggiore miglioramento dei livelli di ALT nei pazienti di età inferiore a 50 anni, mentre non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nei pazienti di età pari o superiore a 50 anni. Ciò può essere spiegato con il fatto che i soggetti più giovani hanno generalmente una maggiore plasticità del microbiota intestinale che consente una colonizzazione più efficiente oltre che una disfunzione metabolica più breve e leggera, rendendo i percorsi infiammatori epatici più reversibili.  


• Il FMT ha ridotto significativamente anche i livelli di AST rispetto alla terapia standard.


• L’analisi dei sottogruppi ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’AST in entrambi i gruppi – meno o più di 50 anni – suggerendo come il meccanismo di riparazione mitocondriale indotto da FMT non sia dipendente dall’età. 

A questi si aggiunge la determinazione del contenuto di grasso epatico e composizione corporea.

• La misura della frazione di grasso basata sulla densità protonica (PDFF), che quantifica direttamente il contenuto di grasso epatico, è diminuita notevolmente con il trattamento FMT. Questo risultato conferma che il FMT può mitigare efficacemente la steatosi epatica e ripristinare l’omeostasi del metabolismo lipidico. 


• L’indice di massa corporea (BMI) non ha tuttavia mostrato variazioni significative con FMT suggerisce come l’azione sia principalmente a livello epatico e non sistemico. 

Analizzando poi i quattro parametri insieme: 

• ALT/AST, indicatore infiammatorio dinamico, può riflettere in modo sensibile l’effetto antinfiammatorio a breve termine del FMT. 


• Il PDFF conferma un miglioramento sostanziale nella degenerazione adiposa da una prospettiva strutturale, quantificando il grado di steatosi epatica. 


• La mancanza di miglioramento significativo del BMI evidenzia la caratteristica del FMT che si concentra maggiormente sulla regolazione epatica locale piuttosto che sulla regolazione metabolica sistemica. Questa differenza suggerisce che il FMT potrebbe avere un valore terapeutico unico per i pazienti MASLD magri con BMI normale, mentre i pazienti obesi trarrebbero beneficio da interventi combinati sullo stile di vita per una gestione metabolica completa. 

Limiti dello studio

Nonostante ALT e AST siano marcatori ampiamente utilizzati, mancano di specificità e non sono in grado di distinguere la fonte dell’infiammazione. Il PDFF quantifica il contenuto di grassi, ma non valuta l’attività infiammatoria o la fibrosi, fattori chiave determinanti  per la prognosi della MASLD. Inoltre, i regimi di FMT tra gli studi inclusi sono eterogenei, comprese differenze nelle vie di somministrazione (capsule orali, colonscopia o infusione nasoduodenale), nella frequenza di somministrazione e nella selezione dei donatori, e tutto ciò potrebbe aver influenzato i risultati aggregati. La maggior parte degli studi aveva anche una durata di follow up relativamente breve, impedendo la valutazione dell’efficacia e della sicurezza a lungo termine del FMT nella MASLD. 

Conclusioni

Il FMT migliora efficacemente l’infiammazione e la steatosi epatica nella MASLD, con l’età che modula la risposta dell’ALT. La mancanza di miglioramento dell’indice di massa corporea suggerisce effetti epatici localizzati piuttosto che un impatto metabolico sistemico, supportando l’impiego di FMT come terapia aggiuntiva mirata. Ulteriori ricerche dovrebbero concentrarsi su studi clinici randomizzati, standardizzati e su larga scala per confermare questi risultati. Inoltre, i ricercatori raccomandano lo sviluppo di una formula standardizzata per il microbiota FMT mirato alla MASLD, la combinazione di più tecniche omiche per chiarirne il meccanismo d’azione, l’esplorazione degli effetti combinati dell’FMT con farmaci metabolici e l’estensione del tempo di follow up per valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine del trapianto di microbiota fecale.

Fonte: microbioma.it